肺泡蛋白沉积症(pulmonary alveolar proteinosis,PAP)是临床较少见的疾病,目前多以全肺灌洗为标准治疗方案。随着对疾病的认识,目前认为粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(granulocyte-macrophage colony-stimulating factor,GM-CSF)自身抗体是导致特发性PAP的病因,全身或气道局部应用GM-CSF可治疗特发性PAP。本文报道1例特发性PAP,经反复全肺灌洗治疗后效果不佳,联合皮下注射GM-CSF后获得良好疗效的治疗经过。

  患者男性,35岁,通讯行业工人,主诉“气促伴咳嗽、咳痰4月”就诊。外院肺活检明确诊断为肺泡蛋白沉积症,为进一步治疗于2007.03.09日收入院。

  既往体健,吸烟史10年×20支/日,否认粉尘吸入史。

  CT示双肺透过度减低,散在斑片状、片状及云絮状磨玻璃影,左下肺为著(图1 A);血气分析示 PH 7.46,PCO2 30mmHg,PO2 44mmHg,SaO2 83%(未吸氧);肺功能示用力肺活量(FVC,forced vital capacity)实际值/预计值(Act/Pre)为88.0%,一氧化碳弥散量(TLCO,transfer factor of the lungs for carbon monoxide) Act/Pre 为41,7%。患者于2007.03.13日及2007.03.22日先后接受右肺及左肺全肺灌洗,术后患者临床症状、影像学(图1 B)及肺功能较前均有明显好转,血气分析示PH 7.42,PCO2 38mmHg,PO2 77mmHg,SaO2 95%(未吸氧);肺功能示FVC Act/Pre为99.6%,TLCO Act/Pre 为65.0%。

 图1 第一次灌洗前(A)与灌洗后(B)胸部CT(隆突水平)

  2008.11.07日患者因“咳嗽、咳痰、胸闷加重1月”再次入院。CT示两肺弥漫云絮样高密度影,较2007年入院时明显增多(图2 A);血气分析示PH 7.43PCO2 38mmHgPO2 50mmHgSaO2 86%(未吸氧);肺功能示FVC Act/Pre78.5%TLCO Act/Pre 38.2%。患者于2008.11.12日接受双肺灌洗,术后患者临床症状、影像学(图2 B)及肺功能改善,血气分析示PH 7.41PCO2 43mmHgPO2 80mmHgSaO2 96%(未吸氧);肺功能示FVC Act/Pre82.1%TLCO Act/Pre 48.1%

图2 第二次灌洗前(A)与灌洗后(B)胸部CT(隆突水平)

  2009.02.24日患者因“咳嗽、咳嗽、胸闷症状加重1月”第三次入院。CT示两肺弥漫性磨玻璃样及云絮样高密度影,两下肺野明显,较2008年入院时病变明显进展(图3 A);血气分析示PH 7.44,PCO2 36mmHg,PO2 55mmHg,SaO2 89%(面罩吸氧,FiO2 50%);患者口唇紫绀,喘息严重,未行肺功能检查。患者于2009.02.26日及2009.03.03先后行右肺及左肺灌洗,术后患者临床症状、影像学(图3 B)均有改善,血气分析示PH 7.44,PCO2 35mmHg,PO2 52mmHg,SaO2 88%(未吸氧),氧分压仍较低,灌洗效果不满意 。

图3 第三次灌洗前(A)与灌洗后(B)胸部CT(隆突水平)

  由于患者已多次行全肺灌洗,但症状及影像学显示病变较前不断进展,第三次全肺灌洗后效果较前两次明显下降,血气分析示灌洗后PO2 仍低于60mmHg。查阅国外文献后建议患者使用GM-CSF进行治疗,患者接受建议,院外自购药物GM-CSF(150mg/支),皮下注射150mg qd,连续使用30天。患者自觉胸闷等症状明显好转,但认为每日行皮下注射较为繁琐,药物用完后自行停止治疗。

  2010.04.21日患者返回我院复查,无任何胸闷、憋气等主诉。CT示双肺弥漫性磨玻璃样及云絮样高密度影几乎完全消失,较前明显好转(图4);血气分析示PH 7.39,PCO2 41mmHg,PO2 95mmHg,SaO2 97%(未吸氧);肺功能示FVC Act/Pre为106.2%,TLCO Act/Pre 为78.7%。

图4 使用GM-CSF后胸部CT(隆突水平)

  各次治疗前后患者的血气分析及肺功能相关参数见表1。

*:第三次灌洗前血气分析值为面罩吸氧(FIO2 50%)条件下;余血气分析值均为未吸氧状态下。FVC=forced vital capacity,用力肺活量; TLCO=transfer factor of the lungs for carbon monoxide,一氧化碳弥散量

  讨论

  PAP是临床较少见的一类疾病,1958年由Rosen等[1]第一次描述,以肺泡表面活性物质过度沉积进而导致进行性呼吸功能下降为特点。随着对PAP病因的认识[2-4],对该疾病的分类也越来越明确,目前将其主要分为特发性PAP,先天性PAP及继发性PAP[4],其中超过90%的PAP患者为由于不明病因导致的特发性疾病,而非家族遗传。

  本病的治疗方案一般选择全肺灌洗,经全肺灌洗后大部分病人的病情可改善[5, 6],但肺泡表面活性物质的再次沉积通常需要进行周期性灌洗并可能伴随疾病的不断进展。另外,全肺灌洗的高风险及高花费也是需要考虑的因素。本患者三年内接受了多次全肺灌洗,住院费用共计54606.01元,且最终灌洗效果不满意。由于本病好发于40岁左右男性[4],寻找积极的治疗方案对延长其生存周期,提高生活质量非常重要,这也是我们为该患者积极查阅文献,最后推荐使用GM-CSF的根本原因。

  1994年,Dranoff G等[7]利用基因敲除小鼠建立PAP动物模型,第一次对PAP的病因进行了初步探讨,发现其血清中缺乏GM-CSF。随后,学者们针对GM-CSF,进行了多方面研究,发现特发性PAP患者的肺泡灌洗液及血清中GM-CSF自身抗体的水平高于正常人或其他肺疾病患者[8],这些抗体中和了GM-CSF的生物活性,降低了需GM-CSF参与的巨噬细胞介导的肺泡表面活性物质的清除,导致了此类患者的肺部表现[9-16]

  1999年,Reed JA等[13]在PAP小鼠模型上的研究显示吸入GM-CSF可以治疗PAP。基于鼠类的数据,GM-CSF治疗被应用于PAP患者。不同文献报道初始剂量不同(5mg/kg/d [17],8 mg/kg/d [18],125mg bid [19]等,对疗效不明显者可增加剂量,对疗效稳定者也可递减剂量),疗程不等(数周-数月),总有效率不同(约40%-90%),但均未发现明显毒副作用。如病情复发,再次治疗时可选用同等剂量的药物治疗。本患者初始剂量为150mg qd,疗程为1月,效果良好,且1年后随访无复发。有学者认为,与全肺灌洗相比,使用GM-CSF副作用发生率低,简便经济,对于一些患者,GM-CSF可以作为PAP患者的一线治疗方案[20, 21]

  关于GM-CSF的使用方法,目前主要有系统应用(皮下注射)和局部应用(吸入)两种方案。2005年,日本学者对PAP患者进行了吸入GM-CSF的 I 期临床实验[22],结果显示在临床、影像、细胞学及生化指标上均有明显提高,并且无相关副作用;随后又进行了多中心的 II 期临床实验,结果显示总有效率62%,没有发生明显副作用,因此认为吸入GM-CSF是治疗特发性PAP的一种安全、有效且能维持疗效的方法[23]。2006年,Wylam ME等[24]对吸入GM-CSF治疗特发性PAP的一项回顾性研究显示,12例病人除1例病人外,所有病人均有治疗有效。尽管这项回顾性研究并没有刻意与其他形式的治疗进行比较,但看起来吸入GM-CSF的方法比皮下注射效果要好,而且可以使系统在最低剂量下达到局部的治疗效果。

  但吸入GM-CSF的方法并非适合所有特发性PAP患者。Yamamoto H等[19]发表了一例严重特发性PAP接受吸入GM-CSF治疗后无效的病例报道,而全肺灌洗后再序贯吸入GM-CSF则产生了明显的症状和影像学改善。分析认为,尽管吸入方法相对简单并且能直接作用于肺表面,但对于严重PAP,由于肺泡表面活性物质的大量沉积导致肺泡表面吸收能力很差,难以产生疗效;而系统应用GM-CSF能够回避肺泡表面吸收的问题,因此更具优势。

  本例患者第三次入院时,无论从临床表现、实验室检查还是胸部影像来看,均显示病情较重,推测肺泡表面活性物质的沉积也较重,因此对该患者而言,皮下注射的系统用药方式要比吸入用药更有利于药物发挥作用。另外有报道称,GM-CSF吸入治疗的有效性与药物剂型、选用的雾化装置及治疗时间等也存在相关性[25]。因此,如果病人在院外进行序贯治疗,皮下注射的用药方式更加可靠。对于一些病变程度可能影响吸入药物局部作用的患者,如果其坚持选用吸入方式,可以先进行全肺灌洗,减轻肺泡表面活性物质的沉积,再联合吸入疗法,也许会提高治疗效果。

  另外,同样的GM-CSF治疗方法对不同特发性PAP患者的治疗效果存在差异。有学者研究发现,成人特发性PAP患者在合成和分泌GM-CSF或GM-CSF受体方面没有明显的细胞学缺陷,那么,问题可能存在于患者体内的GM-CSF自身抗体水平上[26]。因此,对接受GM-CSF 治疗的患者进行血清或肺泡灌洗液中GM-CSF 抗体水平的持续定量可以指导治疗并了解预后。由于检验手段的限制,本患者在使用CM-CSF之前并未进行血清学或肺泡灌洗液中GM-CSF抗体水平的检测,但幸运的是,该患者的治疗效果较好,未出现明显不良反应,其远期效果尚需长期随访观察。

疑难病案文集——肺泡蛋白沉积症1例

资源中心