喉气道狭窄是气道介入领域最具挑战性的难题,国内目前多采用内镜下多次处理的方法,如球囊扩张,电切术,APC等。随着介入技术的发展以及对瘢痕愈合过程的了解,但效果仍不满意。因为除了引起狭窄的病因外,反复处理对气道黏膜的损伤也是种刺激,由此带来的再狭窄率非常高。局部应用丝裂霉素(Mitomycin C,MMC)联合气道介入治疗是一种有前景的方法。本文就MMC的发现、应用及其在治疗喉气道狭窄领域的研究进展进行了综述。

一、MMC的发现

       MMC最早发现于1956年,是从头状链霉菌培养液中分离提取的一种广谱抗肿瘤抗生素,其作用原理是通过解聚细胞的DNA,阻碍其复制,从而抑制细胞(包括肿瘤细胞、成纤维细胞等)的有丝分裂。作为一种广谱抗肿瘤药物,MMC被用作系统化疗药,应用于乳腺、肺、胰腺及结肠直肠癌的治疗中。

       1988年,MMC被用来抑制眼科手术时翼状胬肉的再生[1],极大降低了眼科术后翼状胬肉的复发率(从23%~75%降低到10%)。浓度也逐渐调整。最初浓度为1mg/ml,但因为可引起畏光及严重的刺激症状等,浓度开始逐渐降低为0.2~0.4 mg/ml(0.02%~0.04%)。MMC第二次在眼科的应用是在青光眼滤过术中,降低眼压,是治疗青光眼的重要方法。90年代研究发现,通过术中应用MMC 0.1~0.4 mg/ml 1~5 min,可以抑制青光眼滤过性手术后滤过道的纤维细胞增生和瘢痕化,保持滤过道通畅,提高手术成功率。在这个过程中MMC的并发症较少[3],促进了在耳鼻喉科的应用。

       1998年,Ingrams DR等[2]在兔上颌窦造口术中局部应用了MMC,证明其在维持窦道通畅方面是有效的,并且发现局部应用MMC后,虽然窦黏膜纤毛功能在第l周内有所破坏,但随后电镜和光镜的结果显示纤毛功能在第2周时可以恢复正常。1999年,Estrem SA等[3]在一项大鼠的实验中证明MMC能延长鼓膜切除术后窦道的通畅时间。

       1999年,Spector JE等[4]在犬上气道中局部应用了MMC。结果显示MMC组降低了肉芽组织的增生(P=0.03),没有并发症出现。结论认为在声门下手术中局部应用MMC可以抑制肉芽组织增生,提高手术效果。

       同年,Eliashar R等[5]在喉气道狭窄(1aryngotracheal stenosis,LTS)动物模型上设计了局部应用MMC的试验。结论认为局部应用MMC能够明显降低LTS的严重程度,术后第2天重复应用MMC并不能提高效果。

二、MMC在喉气道外科病人中的应用

       2001年,Rahbar R等[6]将局部应用MMC作为一种内镜下激光处理喉气道狭窄的辅助措施,在15例喉气道狭窄病人进行了实验,结果显示14例病人(93%)的症状有改善,在随访18个月之后,没有发现相关的并发症。此后,不同学者采用不同方法、从不同角度进行了局部应用MMC有效性、安全性的研究。

       2003年,A.Fattaha H等[7]采取吸入MMC的方法,研究其对喉气道再狭窄的有效性及安全性。他们在10只杂种犬上造成声门损伤的模型后,随机选取8只每日吸人MMC(1ml浓度为0.5 mg/ml的MMC和2ml盐水混合),其余2只作为对照组。结果显示MMC吸入组显抑制了纤维化及瘢痕形成,并且没有发现系统或局部毒性。得出结论认为吸入MMC作为一种简单,非侵入性的治疗方法,可以作为治疗喉狭窄的辅助疗法。

       2004年,Perepelitsyn I等[8]。对比了局部注射类固醇药物与MMC的疗效。试验设计了三组:(1)CO2激光切除联合气管镜下扩张;(2)CO2激光切除联合镜下扩张,并局部注射类固醇;(3)CO2激光切除联合镜下扩张,并局部注射MMC。结果显示三组的成功率百分比分别为15%、18.2%和75%,统计分析示MMC组与其他两组比较具有统计学意义(P<0.05),而其他两组之间没有统计学意义,两药物的应用均没有发现并发症。结论认为内镜下处理喉气道狭窄时术中局部应用激素作为辅助激光治疗的方法没有明显效果,而在局部应用MMC可能是种有效且安全的方法。

三、MCC应用的卫生经济学

       2006年,Ubell ML等[9]描述了一组气道手术时局部应用MMC的病人,对其有效性及应用的效价比进行了分析。共55例病人接受了93次MMC处理,1次出现了明显并发症(1.1%)。气道外科手术的平均费用为$7,840,其中MMC的平均费用为$455。因此该评估认为,只要17例MMC处理的病人中1例减少1次手术,使用MMC的性价比就是满意的。结论说,对于内镜下喉气道手术来说,MMC是安全的辅助治疗方法;基于目前手术的费用和效价比,应用MMC是有利的。

四、关于气道手术中局部应用MCC的争议

       尽管有很多研究认为气道手术中局部应用MCC是有效的,但也有研究得出反对的结论。

       2001年,Hartnick CJ等报导在喉气道重建术后,局部应用MMC没有作用。2004年,Eliashar R等[10]也认为局部应用MMC并不能抑制喉气道的再狭窄。

       2005年,Hueman EM[11]等第一次描述了由于在处理喉气道狭窄时局部应用MMC而产生的严重并发症。85例病人中4例(4.7%)出现了需要术后紧急处理的气道狭窄,原因均为术后手术部位出现了纤维素样渗出物的积聚。这种病理反应可能因为MMC抑制了成纤维细胞介导的酶活性,而这种酶在抑制术后炎性纤维素样渗出物的分泌过程中发挥重要作用。认为在应用MMC处理气道狭窄时,尤其是高浓度MMC(如10mg/ml)时应该慎重。

       2006年,Roh JL等[12]的文章则更提出异议,认为局部应用MMC有相当风险。文章评价了在声门下损伤模型上局部应用MMC的效果及早期并发症。通过激光在60只兔上造成声门下后壁的全层损伤,然后将其随机分为3组:盐水组,0.4mg/ml MMC组和10mg/ml MMC组。结果显示尽管与未处理对照组相比,MMC组的胶原分布明显降低(P=0.036),但MMC组急性气道狭窄死亡率(67%)比损伤对照组(25%)要高(P=0.007)。结论认为:在兔声门下损伤模型中,可能会因为局部应用MMC延迟愈合过程,导致急性气道狭窄的风险;在临床应用MMC时,应当考虑到这类风险的存在。

       2007年,Roh JL等[12]的研究也得出类似结论,认为局部应用MMC对于抑制气道狭窄没有效果,气道损伤后MMC处理组可能出现急性气道阻塞。

       2008年,Iniguez-Cuadra R等[13]进行了一项前瞻性、随机、双盲、对照研究,评价在动物模型中应用不同浓度MMC来抑制喉气道狭窄的作用。结果显示高浓度组(0.5 mg/m1)、低浓度组(0.2 mg/ml)和盐水组的平均最大狭窄程度分别为51%,18%和16%;低浓度MMC组和盐水组之间在气道狭窄方面没有明显区别,双盲的组织病理学检测也没有发现盐水组与低剂量MMC组之间有明显差别。且与另外两组比较,高浓度MMC组在纤维组织增生方面有明显增高(P<0.001)。结论认为局部应用MMC对于抑制气道狭窄方面没有明显作用,并且如果剂量选择不合适的话可能会产生相反的副作用。

五、关于MMC的系统评价

       2008年,Warner D等[14]系统评价了所有已发表的局部应用MMC作为气道手术辅助方法的文献。共有20篇(8篇人,12篇动物)来自MEDLINE,EMBASE及Cochrane databases的文献纳入。8篇人文献中7篇(87.5%),12篇动物文献中8篇(66.7%)认为局部应用MMC对于气道外科术后结果是有效的,人模型文献中认为81.4%的病人通过应用MMC提高了术后效果,而动物文献证明MMC组与对照组相比,动物气道直径及病理学均有明显差别。结论认为大部分文献认为局部应用MMC对提高气道外科术后结果是有用的。

       气道再狭窄是困扰呼吸介入领域的一大难题。综述文献可以发现,局部应用丝裂霉素C联合介入治疗是解决这一问题的一个思路。但由于国内尚未进行该方法的尝试,并且国外各实验临床结果具有不均一性,缺少对照数据,故其应用仍需进一步探讨。

参 考 文 献

1  Singh G, Wilson MR, Foster CS. Mitomycin eye drops as treatment for pterygium. Ophthalmology 1988; 95:813-821

2  Ingrams DR, Volk MS, Biesman BS, et al. Sinus surgery: does mitomycin C reduce stenosis? Laryngoscope 1998; 108:883-886

3  Estrem SA, Batra PS. Preventing myringotomy closure with topical mitomycin C in rats. Otolaryngol Head Neck Surg 1999; 120:794-798

4  Spector JE, Werkhaven JA, Spector NC, et al. Preservation of function and histologic appearance in the injured glottis with topical mitomycin-C. Laryngoscope 1999; 109:1125-1129

5  Eliashar R, Eliachar I, Esclamado R, et al. Can topical mitomycin prevent laryngotracheal stenosis? Laryngoscope 1999; 109:1594-1600

6  Rahbar R, Shapshay SM, Healy GB. Mitomycin: effects on laryngeal and tracheal stenosis, benefits, and complications. Ann Otol Rhinol Laryngol 2001; 110:1-6

7  A.Fattaha H, Hamzaa A, Gaafara A, et al. Inhalation mitomycin-C in the management of laryngeal fibrosis: rationale, benefits, and pitfalls. International Congress Series 2003:831–837

8  Perepelitsyn I, Shapshay SM. Endoscopic treatment of laryngeal and tracheal stenosis-has mitomycin C improved the outcome? Otolaryngol Head Neck Surg 2004; 131:16-20

9  Ubell ML, Ettema SL, Toohill RJ, et al. Mitomycin-c application in airway stenosis surgery: analysis of safety and costs. Otolaryngol Head Neck Surg 2006; 134:403-406

10  Eliashar R, Gross M, Maly B, et al. Mitomycin does not prevent laryngotracheal repeat stenosis after endoscopic dilation surgery: an animal study. Laryngoscope 2004; 114:743-746

11  Hueman EM, Simpson CB. Airway complications from topical mitomycin C. Otolaryngol Head Neck Surg 2005; 133:831-835

12  Roh JL, Lee YW, Park CI. Can mitomycin C really prevent airway stenosis? Laryngoscope 2006; 116:440-445

13  Iniguez-Cuadra R, San Martin Prieto J, Iniguez-Cuadra M, et al. Effect of mitomycin in the surgical treatment of tracheal stenosis. Arch Otolaryngol Head Neck Surg 2008; 134:709-714

14  Warner D, Brietzke SE. Mitomycin C and airway surgery: how well does it work? Otolaryngol Head Neck Surg 2008; 138:700-709

 

王婷、张杰  发表于《临床肺科杂志》2010年第15卷第3期

 

丝裂霉素C( Mitomycin C)在治疗喉气道再狭窄中的应用

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