原发性纤毛运动障碍综合症(primary ciliary dyskinesia)是由纤毛结构缺陷导致的一种疾病,属常染色体隐形遗传病,国外报道发病率约130000160000,中国资料少,流行病学尚不清楚。现将我院收治确诊的1例原发性纤毛运动障碍患者的临床资料报道如下,并结合相关文献对该疾病进行综述。

患者女,20岁,学生,主因“咳嗽、咳痰、喘息3月余,加重10余天”于20101019日收入院。患者自述3个月前无明显诱因出现咳嗽、咳痰、喘息,于当地医院行胸CT检查,示右肺中叶、左肺舌叶支气管扩张并感染,诊断为“支气管扩张合并感染、双肺细支气管炎”,予抗炎(阿奇霉素、左氧氟沙星、头孢地尼)等对症治疗后症状有所好转。10余天前患者无明显诱因咳嗽、咳痰、喘息症状加重,于当地医院就诊,胸片示双肺纹理结构异常,中下肺野为著(图1),胸CT示双侧肺野散在分布均一的高密度小结节(图2),考虑双肺感染、粟粒性肺结核可能性大,行痰抗酸杆菌、PPD试验、ANCA等检查,均示阴性,诊断为“肺部病变性质待查”,为进一步诊治就诊我院,以“喘憋待查”收入院。

 既往:自述“支气管哮喘”病史10余年,未规律诊治,喘息加重时抗炎、平喘(具体不详)治疗有效;否认结核接触史。

 入院查体:T 36.9℃,P 100/分,R 20/分,BP 120/60mmHg。青年女性,神志清楚,查体合作。桶状胸,肋间隙增宽,双肺呼吸音粗,可及散在哮鸣音,右侧为著;余查体正常。

入院后血气分析(未吸氧):PH 7.45PO2 65mmHgPCO2 42mmHgSO2 93%;血常规示WBC 12.64×109/LGR 68.4%EO% 0.90%;血嗜酸细胞计数 92/ul;类风湿因子 140 IU/mlIgE 27.6 IU/ml;血沉 27.8mm/h;胸CT示两肺纹理结构异常,肺气肿表现,两肺弥漫性病变,右肺中叶、左上肺舌段、左下肺叶支扩合并感染;气管镜检查示气管支气管粘膜充血,较多黄粘痰,各级支气管管腔通畅;肺泡灌洗液标本送检结核涂片(-),行支气管壁肺活检标本送检病理示粘膜慢性炎,无特殊发现。

追问病史,患者诉2年前曾与当地医院诊断为鼻窦炎;近年来感听力下降,伴耳鸣,近期加重;同胞妹妹患喘息症状多年,未详细诊治,具体不祥。考虑符合原发性纤毛运动不良症状,建议再次气管镜下活检,送电镜病理明确诊断。

再次气管镜检查,于左下叶外基底段行TBLB,活检4次,钳取组织3块,标本送检电镜病理。超薄切片电镜下见胞浆内纤毛基体机构各异,可见微管排列紊乱,结构异常,部分动力臂缺失,上皮细胞内线粒体肿胀,可见淋巴细胞及巨噬细胞浸润;考虑纤毛基体结构、动力臂结构异常;诊断为原发性纤毛运动障碍综合症。

讨论:

1、命名

1904年,Siewart首次报告了一例支气管扩张伴内脏反位的病例;1933年,Kartagener报道了一组具有临床三联症的病例鼻窦炎、支气管扩张、内脏反位),后称Kartagener综合症此后40余年的文献中虽有数百例报道但三联症的病因一直不明。直到1975Pedersen[1]1例不育男性中首先发现并揭示了其不育的原因是由于精子不动伴超微结构异常所致;1976年Afzelius[2]对4例精子不动的患者进行研究,发现其中3例合并支气管炎和鼻窦炎,电子显微镜证实了其精子与呼吸道纤毛均有超微结构缺陷。1977Eliasson[3]进一步研究发现具有先天性纤毛异常的患者不一定具有包括内脏反位在内的三联症Kartagener综合症更名为“不动纤毛综合症”Immotile Cilia SyndromeICS提出大约50%的ICS患者可有内脏反位。随着进一步研究发现,纤毛具有诸多的结构成分纤毛不同超微结构的缺陷可导致不同的功能缺陷;由于这类有超微结构缺陷的纤毛不总是表现为不能活动ICS这一病名仍欠贴切为此Sleigh[4]1981年建议将这类先天疾患称之谓“原发性纤毛运动障碍”(PCD)或“纤毛运动障碍综合症”Dyskinesia Cilia Syndrome,简称DCS。目前PCDDCS已为国外文献广为使用。

PCD最重要的分型即Kartagener综合症Kartagener syndromeKS),占所有PCD患者的50%;不伴内脏转位的PCD有时又被称为不完全Kartagener综合症[5]

2、临床表现

PCD是一种和遗传有关的纤毛结构缺陷,大部分病人(>80%)的纤毛超微结构检测显示动力臂的缺陷,从而导致纤毛运动异常。人体的上下呼吸道、输精管、输卵管、脑和脊髓的室管膜等多处组织器官中均有纤毛生长,各器官的纤毛运动异常,导致了PCD患者的各种临床症状:呼吸道黏膜上纤毛清除功能障碍,造成呼吸道反复感染,导致慢性支气管炎、支气管扩张或间质性肺炎,表现为咳嗽、咳脓痰、咯血、呼吸困难等症状;鼻粘膜纤毛功能异常,引起鼻窦内黏液或脓性分泌物潴留,导致慢性鼻炎、鼻窦炎,或鼻息肉、额窦异常或其他鼻窦发育不全等;中耳和耳咽管纤毛异常,可致慢性中耳炎、鼓膜穿孔、耳流脓等;精子尾部是一种特殊的纤毛,当其结构异常时,精子失去运动功能,造成男性不育;女性输卵管纤毛结构异常则表现为生育能力下降和倾向于宫外孕,而胚胎发育过程中,若胚胎纤毛细胞的纤毛结构异常,缺乏正常的纤毛摆动,将随机地发生内脏旋转(大约50%)。另外,大部分PCD病人出生时有呼吸窘迫,与胎儿肺到新生儿肺转换过程中纤毛功能障碍有关;另外,头痛是PCD患者的一个常见主诉,与脑室纤毛运动的缺失导致脑脊液循环障碍有关。

该患者的主诉为“咳嗽、咳痰、喘息3月余,加重10余天”,患者对其疾病发展过程的描述并不典型,当时未重点考虑先天性的疾病;但在追问病史过程中发现,患者自幼即有反复咳嗽、咳痰、喘息等呼吸道症状,但自述为“支气管哮喘病史10余年”,同时2年前曾于外院诊断合并鼻窦炎,近年来感听力下降,合并耳鸣,近期加重。上述症状均符合PCD的表现,唯一缺少的症状是该患者无内脏转位,因此应属于不完全性kartagener综合症。

此外,纤毛异常常导致更广泛的疾病谱,包括多囊肝、多囊肾,中枢神经系统疾病如视网膜病、脑积水,胆管闭锁等。一些PCD患者除了纤毛运动障碍,还合并有与纤毛感觉异常相关的疾病,如-比二氏综合征(Bardet-Biedl syndrome):多指()畸形-生殖机能减退-肥胖-色素性视网膜炎综合征、阿耳斯特雷姆()综合征(Alstrom syndrome):视网膜变性-糖尿病-耳聋综合征等,这些患者也会合并慢性呼吸症状甚至支气管扩张,与PCD有临床症状上的重叠[6],但这类疾病的诊断较困难,往往需要临床医生的高度敏感性。

3、纤毛超微结构

纤毛是上皮细胞游离面伸出的粗而长的突起,具有节律性定向摆动的能力,纤毛一般长5-10μm,直径0.2μm。电镜下,可见纤毛中央有两条单独的微管(微管是细胞中普遍存在的管状细胞器,是细胞骨架的重要组成部分,其主要作用包括:构成细胞骨架、维持细胞形态、物质运输、信息传递、细胞分裂、纤毛和鞭毛的摆动等),周围有9组二联微管(即9+2结构);纤毛基部有一个致密的基体(basal body),基体的微管与纤毛的微管相连续,可能是纤毛微管的最初形成点;基体的微管组成为9+0,并且二联微管为三联微管所取代。二联微管(又称双联体)由AB两个管组成,A管由13条原纤维组成,B管由10条原纤维组成,两者共用3条;A管对着相邻的B管伸出两条动力蛋白臂,对着下一个二联微管,并向鞭毛中央发出一条辐(图3)。

纤毛和鞭毛的运动是依靠动力蛋白水解ATP,分解ATP后动力蛋白臂附着于相邻的二联微管,使微管之间产生位移或滑动,导致纤毛整体的运动,有点类似肌肉收缩时横桥在粗、细肌丝间的滑动一样。许多纤毛的协调摆动像风吹麦浪一样,把上皮表面的粘液及其粘附的颗粒物质定向推送。呼吸道的假复层纤毛柱状上皮即以此方式,把吸入的灰尘和细菌等推至咽部成痰咳出。在精子的尾部,即鞭毛,与纤毛结构类似,也有9+2的微管结构,构成尾部全长的轴心是轴丝,由9+2的微管组成,是精子运动的主要装置。一般我们可以理解为,微管是纤毛和鞭毛中的运动装置,通过微管的滑动,引起纤毛的摆动。

4PCD的诊断

由于PCD发病率相对较低,其诊断依赖于纤毛超微结构的分析,通过对微管、纤毛动力臂等进行观察,发现异常结构,从而确诊。由于诊断所依赖的纤毛活力和超微结构分析在很多医院未普及也未标准化,因此PCD的诊断经常被延误或者误诊;合并内脏转位的PCDKartagener综合症)相对容易诊断,因为它以鼻窦炎、支气管扩张症和内脏转位三联征为体征,但没有内脏转位的PCD经常不能被确诊。Jin BB[7]报道了4PCD患者的发病年龄在0-10岁,而诊断年龄在15-53岁。大部分病人在反复就诊,辗转多家医院后最终才能得以确诊[8]

本病为常染色体隐性遗传,现已证实纤毛轴丝含有100多种多肽,任何1种多肽有缺陷,均可造成纤毛结构异常。PCD患者的纤毛结构异常包括:纤毛动力臂部分缺失,如单纯外侧或内侧纤毛动力臂缺失,或纤毛动力臂完全缺失,以纤毛动力臂完全缺失者最为常见,占74%。其他还包括放射辐缺陷、中央鞘缺失等,但也有临床症状典型而纤毛超微结构正常者。

本例患者电镜下见胞浆内纤毛基体结构各异,微管排列紊乱(图4),部分可见微管异常结构(非9+2结构)(图5),动力臂部分或完全缺失(图6

               4  纤毛基体结构各异,微管结构排列紊乱

 透射电镜是最常用的PCD的诊断,其他方法如纤毛动力实验、测定呼出NO、检测编码纤毛蛋白的相关变异基因等也可以考虑,但这些只能在大的诊疗机构进行[9-12]。由于这些技术均未普及,也未标准化,因此PCD的诊断可能被延误或者误诊。但结合该病的一些特点,对于幼年发病,支气管扩张,小叶中心小结节或者CT示树芽征的患者,应考虑PCD可能性,高分辨CT和纤毛超微结构的检查,可以为确诊提供重要依据[13]

PCD发病率的稀少和超微结构检测的高费用使得建立一个相关诊断标准很有必要。对于以下病人,应推荐进行纤毛检测: (a) 通过临床检查,排除其他疾病如囊性纤维化、过敏、免疫疾病和α1抗胰蛋白酶缺乏的患者,仍怀疑是PCD的; (b) 内脏转位,伴长期慢性呼吸道感染的患者;(c) 不明原因的新生儿呼吸窘迫综合症(如排除了新生儿透明膜病、吸入、新生儿肺炎、气胸、心血管或代谢疾病等)[14]

5PCD的治疗

PCD是一种从学龄前儿童就开始威胁肺功能的严重疾病,诊断后不同患者肺功能的变化程度变异较大;有研究认为远期肺功能的情况与诊断时的年龄和当时的肺功能没有明显关系,早期诊断并不能保护肺功能的下降[15]。但实际上早期诊断和有效治疗对于减轻PCD患者的症状,提高生活质量还是有重要作用的。

但是,尽管PCD的临床表现已经认识一个多世纪了,至今只有很少研究来尝试探讨治疗方案,目前在北美和欧洲已经开始多中心的合作互助来建立PCD的诊断和治疗标准化[16]。能治疗PCD的药物必须能有效弥补纤毛功能的障碍,增加粘膜清除率,而目前尚无这种能使纤毛清除能力恢复的药物。

因此,对于此类疾病,主要是对症治疗:呼吸道反复感染的治疗,可用抗感染及促进痰液排除的药物;病变局限有手术适应证者可以手术治疗;同时应注意增强体质,防止呼吸道感染,联合呼吸道理疗和锻炼来清除呼吸道分泌物,积极治疗鼻窦炎。另外,有文献推荐,PCD病人应在有PCD方面专家的中心接受监测,规律的监测内容包括肺功能、痰培养(可参考药敏结果选择抗生素)等;进行高分辨CT检查监测患者肺部病变动态变化是有必要的,但应避免次数过度频繁。另外,很多治疗呼吸道疾病的方法,如使用高渗物质如高渗盐水或甘露醇增加呼吸道表面渗透压,规律吸入β受体激动剂或针对减少粘膜炎症或痰液产生等相关治疗,均没有明显证据证明有效,但可以根据病人情况选择性应用[17-19],另外肺移植也可以作为一种可以尝试的方案[20].

参考文献

[1]Pedersen H, Rebbe H. Absence of arms in the axoneme of immobile human spermatozoa. Biol Reprod 1975; 12:541-544

[2]Afzelius BA. A human syndrome caused by immotile cilia. Science 1976; 193:317-319

[3]Eliasson R, Mossberg B, Camner P, et al. The immotile-cilia syndrome. A congenital ciliary abnormality as an etiologic factor in chronic airway infections and male sterility. N Engl J Med 1977; 297:1-6

[4]Sleigh MA. Primary ciliary dyskinesia. Lancet 1981; 2:476

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[6]Leigh MW, Pittman JE, Carson JL, et al. Clinical and genetic aspects of primary ciliary dyskinesia/Kartagener syndrome. Genet Med 2009; 11:473-487

[7]Jin BB, Tian XL, Zheng SY, et al. [Clinical analysis of four cases of primary ciliary dyskinesia and literature review]. Zhonghua Jie He He Hu Xi Za Zhi 2010; 33:197-201

[8]Hogg C. Primary ciliary dyskinesia: when to suspect the diagnosis and how to confirm it. Paediatr Respir Rev 2009; 10:44-50

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[11]Leigh MW, Zariwala MA, Knowles MR. Primary ciliary dyskinesia: improving the diagnostic approach. Curr Opin Pediatr 2009; 21:320-325

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[13]Santamaria F, Montella S, Tiddens HA, et al. Structural and functional lung disease in primary ciliary dyskinesia. Chest 2008; 134:351-357

[14]Holzmann D, Ott PM, Felix H. Diagnostic approach to primary ciliary dyskinesia: a review. Eur J Pediatr 2000; 159:95-98

[15]Marthin JK, Petersen N, Skovgaard LT, et al. Lung function in patients with primary ciliary dyskinesia: a cross-sectional and 3-decade longitudinal study. Am J Respir Crit Care Med 2010; 181:1262-1268

[16]Lie H, Ferkol T. Primary ciliary dyskinesia: recent advances in pathogenesis, diagnosis and treatment. Drugs 2007; 67:1883-1892

[17]Amirav I, Cohen-Cymberknoh M, Shoseyov D, et al. Primary ciliary dyskinesia: prospects for new therapies, building on the experience in cystic fibrosis. Paediatr Respir Rev 2009; 10:58-62

[18]Koh YY, Park Y, Jeong JH, et al. The effect of regular salbutamol on lung function and bronchial responsiveness in patients with primary ciliary dyskinesia. Chest 2000; 117:427-433

[19]Fauroux B, Tamalet A, Clement A. Management of primary ciliary dyskinesia: the lower airways. Paediatr Respir Rev 2009; 10:55-57

[20]Yamamoto H, Kubo K, Nishizawa N, et al. [Primary ciliary dyskinesia treated with living-donor lobar lung transplantation]. Nihon Kokyuki Gakkai Zasshi 1999; 37:739-742

 

王婷  发表于《国际呼吸杂志》2011年第31卷第10期 

原发性纤毛运动障碍综合症1例及文献综述

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